微生物或能解释某些治疗为何对某人无效,吃同种药为啥效果异

作者:澳门新葡亰登录入口    发布时间:2020-02-03 16:02    浏览:125 次

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作者:张梦然 来源:科技日报 发布时间:2019/6/6 13:26:08 选择字号:小 中 大 吃同种药为啥效果异 肠道内细菌酶改变药物活性 许多口服药物会被人体肠道微生物改变,但科学家一直不清楚其背后的作用机制。据英国《自然》杂志4日在线发表的一篇论文,美国科学家团队首次鉴定出了会改变药物活性的细菌酶,确定了二者之间的因果关联。该研究结果未来有助于为各种疾病选择适当的治疗方法。个体对于口服药物的治疗反应,存在巨大的差异。这是因为肠道微生物群包含的基因比人体基因组多150倍,会产生大量有可能代谢药物的酶。这种互作可能会激活药物,也可能灭活药物,在某些情况下,还可能产生毒性化合物。这些被人体肠道微生物改变的口服药,会导致患者的治疗效果受到严重影响。过去的研究已经暗示了肠道微生物群对于药物反应差异性的影响,但是背后的作用机制一直不甚明确。为了系统性地研究肠道微生物与药物之间的互作,耶鲁大学医学院科学家安德鲁古德曼及其同事,此次调查了76种人体肠道细菌代谢271种口服药物的能力。他们发现,约三分之二的药物会被至少一种菌株代谢这些菌株可以直接影响小鼠的肠道及系统药物代谢。但是他们还发现,细菌的物种身份并不总是能可靠地预测某物种或群落改变或代谢药物的能力;而直接改变药物的微生物酶通常可以更好地解释这些活动。研究团队总结表示,这些发现或有助于开发出新型疗法,利用个体的微生物群,以一种有益的方式改变药物代谢。特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

陈东风认为,某些在肠道中有较低溶解性和渗透性的合成药物,其在胃肠道的时间较长,也创造了更多与肠道菌群相互作用的机制。因此,有必要考虑肠道菌群对药物代谢的改变和对药代动力学、药效的影响。

Redinbo表示,肝脏通过β—葡萄糖醛酸酶移除化学基团处理许多患者使用的药物:这意味着微生物的影响是非常深远的。他在小鼠研究中发现一些β—葡萄糖醛酸酶能对消炎药,包括会对布洛芬进行类似的修饰,这可会在长期用药时导致肠道毒性。

现实生活中有一种比较常见的现象:同一种药物,对有些人有效,而对有些人却不起作用,或者是延迟起效,更为严重的还可能产生副作用。为何会出现 “个体药物反应”?越来越多的科学家猜测,这可能与肠道菌群相关。

药物对一些疾病的治疗效果往往存在个体差异。图片来源:John Moore/Getty

“肠道微生物对药物代谢的影响是研究高原低氧环境下药物代谢变化机制的一个突破点,这有助于我们更进一步了解体内药物代谢变化的过程,从而更好地指导高原人群的合理用药。” 王荣强调说。

马萨诸塞州哈佛大学生物化学家Emily Balskus提到,研究人员已经发现了几十种肠道细菌似乎可以修饰治疗药物,包括一些治疗帕金森病和焦虑的药物。细菌干扰也可能有助于解释为什么动物模型并不总能预测人类的药物毒性,因为动物的肠道微生物与人类不同。

而在此次研究中,研究人员共挑选了 271 种临床药物,然后将不同菌株分别放进了这些药物池中,并保持厌氧条件 12 小时,最后再检测培养 12 小时前后的药物浓度变化。如果 12 小时后,药物浓度出现显著下降,就说明该菌株可以代谢池中的药物。

一篇6月2日发表在《科学》杂志上的论文指出,用于阴道的抗艾滋病毒药物泰诺福韦,对那些阴道含有加德纳菌属的女性无效。这种细菌能很快将药物分解成非活性化合物,但科学家还不知道这个过程如何工作,或者是否可以阻止。

根据研究结果,271 种药物中的近 2/3可以被一种及以上菌株代谢,并且每种菌株可以代谢 11~95 种不同的药物。当微生物分解药物时,它们可能产生副作用,甚至使药物的有效成分失效。

定居于人体中的细菌会“吃掉”它们周围的任何营养物质,无论是宿主饮食中的食物,还是服用的药物。但如果微生物把一种药物代谢成无用的或有毒的化合物,那它们饕餮盛宴就会给人们带来困扰。

猜测有了科学依据

纽约阿尔伯特:爱因斯坦医学院计算生物学家Leah Guthrie研发了一种常用于治疗结肠癌的药物——伊立替康。但在一些患者中,这种药会引起严重腹泻。之前的小鼠研究发现,一种名为β—葡萄糖醛酸酶的细菌酶可以修饰伊立替康和其他药物的化学结构。正常情况下,肝脏通过葡萄糖醛酸化过程给药物添加基团解毒。但是这种细菌酶会移除添加的基团,将药物分解成一种有毒化合物。

然而,这种猜测却一直拿不出足够的科学证据,其分子机制并不明确。不过,近日来自美国耶鲁大学和瑞士苏黎世联邦理工学院的一个研究小组解开了这一谜团。

肠道细菌破坏抗癌药 微生物或能解释某些治疗为何对某人无效

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Balskus认为,最终,临床医生也许能筛选人们的微生物,从而确定药物是否对他们有效。如果他们的肠道微生物群落看起来有问题,医生可以开一些酶抑制剂,或者改变患者饮食从而为细菌提供替代的食物来源。一项研究表明,对小鼠进行饮食干预成功防止了肠道细菌降解一种名为地高辛的心脏病药物。

“肠道菌群不但参与了肠道免疫,也是全身免疫系统的重要调节因子。许多药物对人体的副作用都是因为药物导致肠道菌群紊乱,致使肠道生理和免疫功能失调。” 南京大学生命科学学院教授朱海亮也对《中国科学报》表示,“我们可以通过调整肠道菌群组成来改善药物疗效,也可以通过了解肠道菌群和这些疾病之间的联系开发出新的治疗方法。”

研究人员现在已经有证据表明,健康人能以不同的方式代谢某些药物,这取决于他们体内的微生物组成。相关研究结果近日在于新奥尔良召开的美国微生物学会会议上公布。

王荣以化学药为例指出,肠道菌群对化学药物的代谢一方面以其代谢产物,如丁酸、胆汁酸为介导,这些产物可作为核受体的配体,间接影响药物代谢;另一方面,肠黏膜及肠腔中的 CYP450 酶、Ⅱ 相代谢酶及肠微生物酶、细菌膜转运蛋白等,都会对药物代谢产生影响。

研究负责人、阿尔伯特:爱因斯坦医学院微生物学家Libusha Kelly说,研究人员正计划收集使用伊立替康的癌症患者的样本,以确定是否存在这种情况。

该团队通过绘制 76 种人类肠道细菌如何分解 271 种药物的图谱,指出肠道中的微生物组可以直接、显著地影响肠道及全身药物代谢,进而产生不同的药物效果。这一结果已于近日发表在《自然》杂志上。

当研究人员分析粪便样本中合成的蛋白质时,他们发现那些有较多细菌代谢物的人包含生产更多β-葡萄糖醛酸酶的菌株。这些人体内将糖运输到细胞的蛋白质水平也明显较高,这表明他们更有可能吸收有毒化合物并产生胃肠道问题。

过去普遍认为,当药物到达肠道中很快就会被小肠吸收而几乎不与肠道菌群相互作用。然而,越来越多的研究表明,肠道菌群可以改变药物在肠道中的生物转化过程。

不过,目前仍然还有许多问题存在。现在只有极少数破坏药物的酶被发现,并且现在还不清楚在人类人群中肠道细菌的差异有多大。

粪菌移植是将健康人的肠道菌群移植到患者肠道的一种有效治疗手段,是一种重新建立肠道微生物稳态的高效方法。在陈东风看来,粪菌移植可能会调节药物与肠道菌群的相互作用,从而起到促进药物疗效、减少药物损伤的作用。

此外,Redinbo希望在人类身上尝试这项技术。他开办了一家生物公司,计划申请临床试验许可,在这项实验中,研究人员将给癌症患者β—葡萄糖醛酸酶抑制剂与伊立替康。

人体肠道中栖息着远远超过自身细胞数量的微生物,这些微生物被统称为肠道菌群。由于大多数药物都是采取口服给药,因此,药物进入人体后都会遇到定植在肠道中的微生物。

尽管如此,人们还需要更多的研究才能进一步了解细菌与药物之间的相互作用。因此,这种治疗方法要被医生使用还需要很长时间。“这惊人的复杂。”Redinbo说。

还有研究发现,瑞舒伐他汀这种药物的降血脂效果与肠道细菌的多样性和丰富程度相关,肠道菌群种类丰富的高血脂患者服用 10 毫克瑞舒伐他汀 4 周后,血脂下调更多。不仅如此,研究发现,肠道菌群还可通过激活免疫系统来提高某些抗肿瘤药物的作用效果。

在寻求个性化治疗的过程中,许多研究都将焦点集中于个体基因组如何控制身体药物响应上。然而,越来越多的证据表明,个体对药物的反应不仅仅受到基因的影响,而且与个人的独特微生物群落——那些生活在身体中的细菌和其他微生物群——也息息相关。

相关论文信息:

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北卡罗来纳大学教堂山分校结构生物学家Matthew Redinbo也在研究伊立替康,他认为这是了解肠道细菌酶与药物相互作用的很好研究。Redinbo说:“我们最深入的探索就是观察肠道酶。”

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为了了解个体的肠道菌群是否影响了宿主对药物的代谢,Guthrie和同事收集了20个健康人的粪便样本。他们用伊立替康对样品进行处理,并测量了样品中细菌与药物相互作用时产生的化合物。结果发现,其中4个样本含有高水平的伊立替康代谢毒素,但在样本中发现的细菌种类没有显著差异。

“肝脏是药物代谢的主要部位,但口服药物在经胃肠道吸收进入血液之前,被肠黏液、肠黏膜及肠道微生物所富含的酶代谢。因此,肠道菌群在药物代谢及口服生物利用度等方面起主要作用。” 兰州大学药学院教授、兰州军区兰州总医院全军高原环境损伤防治重点实验室主任王荣对《中国科学报》表示,肠道菌群可以产生一些酶,如硝基还原酶、偶氮还原酶等,这些酶在药物的生物转化中会影响药物的毒性、有效性、生物利用度等。

这意味着,未来或许可以通过改变微生物群,来提高药物功效或减少副作用。比如,可以通过改变饮食习惯,或者是采取粪菌移植这种更加激进的措施来改变肠道微生物群。

“肠道是药物吸收的主要场所,肠道菌群直接或间接影响各种药物的代谢,同时,药物也会影响肠道菌群的组成和功能,两者形成了一种潜在的相互作用机制。” 陆军军医大学第三附属医院野战外科研究所消化内科及消化内镜中心主任陈东风也指出,肠道微生物可以通过改变宿主代谢、产生与药物受体竞争的代谢物来间接控制药物的功效和毒性。

从 “相杀” 到“相爱”

研究人员为了鉴定微生物产生的药物代谢产物,还对所有样品进行了非靶向代谢组学分析,最终发现了 868 种候选药物代谢物,这些代谢物仅在给予特定药物时存在。

这项研究也解释了为什么有些人的肠道细菌群能快速代谢药物,而同一种药物在另一些人身上则反应很慢或根本没有反应。

肠道菌群会影响药效,目前已经有多篇报道证明了这一猜测。但至今为止,还没有文章系统性地研究过肠道微生物组与药物及其代谢物间的相互作用。

“如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献,就能够决定给患者提供哪些药物,甚至改变肠道微生物组,以便患者产生更好的反应。” 该研究的联合首席作者、耶鲁大学微生物科学研究所和微生物病机学系 Andrew Goodman 实验室的研究员 Maria Zimmermann-Kogadeeva 表示,利用基因或细菌种类可能会预测个人肠道菌群代谢某种药物的能力,从而帮助医生开出对每个病人最安全、最有效的药物。

比如治疗炎症性肠病的柳氮磺胺吡啶,不能直接发挥疗效,需要肠道菌群产生的一种特殊物质——偶氮还原酶,破坏掉柳氮磺胺吡啶分子中的偶氮键,才能生成有治疗效果的 5 - 氨基水杨酸,发挥抗炎、免疫抑制、预防结肠癌变的作用。

不过,肠道菌群也不是只起反作用,有很多药物想要发挥疗效,还需要肠道菌群的帮助。

另外,王荣表示,研究肠道菌群对药物代谢的影响,还有利于了解药物在体内的整个代谢过程,并利于阐明药效产生的基础。他同时指出,目前,研究肠道菌群对药物代谢的影响多在低海拔地区进行,而高原环境下肠道菌群对药物代谢的影响鲜有文献报道。因此,研究高原环境下肠道菌群对药物代谢的影响是一个亟待解决的问题。

人体重要的代谢 “器官”

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