基因剪刀,基因编辑治疗疾病开启

作者:澳门新葡亰登录入口    发布时间:2020-02-03 18:30    浏览:145 次

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作者:张毅荣 来源: 新华网 发布时间:2019/11/24 10:02:45 选择字号:小 中 大 “基因剪刀”治疗地中海贫血效果初现

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引言:血红蛋白病是由遗传因素导致的血红蛋白肽链合成障碍或分子结构异常引起的疾病。以CRISPR为代表的基因编辑技术的兴起为血红蛋白病的治疗带来了新的选择,本文拟对目前的进展作初步的分析。

新华社柏林11月23日电德国雷根斯堡大学医院日前发布新闻公报说,该院首次利用俗称基因剪刀的基因编辑技术治疗了一名型地中海贫血患者,并取得阶段性成果。

当地时间2月25日,CRISPR Therapeutics和福泰制药对外宣布, 首个基于CRISPR的基因编辑疗法——CTX001已经开始了早期临床试验,目前已有首例患者接受治疗。

血红蛋白是由血红素与珠蛋白组成的,其中血红素含有O2的结合位点,珠蛋白由4条多肽链组成,在个体发育的不同阶段,多肽链的组成呈现出规律性的变化。胎儿型血红蛋白为胚胎8周后的主要血红蛋白,其珠蛋白的肽链组合为两条链和两条链(22),胎儿期可达血红蛋白的95%,出生时降至约60%,6~12个月时降至2%以下。成年型血红蛋白中珠蛋白的肽链主要由两条链和两条链组成[1]。

公报说,这是全球第一个接受CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗的型地中海贫血病例。患者是一名20岁女性,她在治疗前平均每年需要输血16次,9个月前接受治疗后一直无需接受输血且血液指标正常。

这名患者患有严重的β-地中海贫血。这一开始是“魔剪”技术应用于疾病治疗并启动临床试验的重要里程碑,有着重要意义。

血红蛋白病通常指由遗传缺陷引起的血红蛋白肽链合成障碍或分子结构异常所导致的疾病,主要分为两种类型:

这些初步的中期成果在我们看来非常积极。雷根斯堡大学医院主导这项研究的塞利姆乔尔巴哲奥卢教授说,对于无法接受其他疗法的患者来说,这种疗法意味着治愈一种可怕疾病。

首个基因编辑临床试验

珠蛋白生成障碍:多种类型的基因突变可导致一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成,导致未能正常配对的珠蛋白肽链出现沉积,红细胞弹性降低、寿命缩短,进而引起贫血甚至发育异常,称为地中海式贫血。其中链的生成部分或完全受抑制的类型称为地中海式贫血;

型地中海贫血是一种遗传性血液病,患者体内血红蛋白异常,红细胞无法向身体输送足够氧气。造血干细胞移植是目前临床唯一有效的疗法,但找到合适的捐赠者并不容易。如果没有合适的捐赠者或有其他风险,患者往往只能靠定期输血维持生命,而输血也可能导致严重并发症甚至死亡。

作为首个重点项目,CTX001旨在治疗成年人血红蛋白生成不足的疾病。

珠蛋白分子结构异常:镰刀型贫血症是具有代表性的类型,其病因是正常血红蛋白的链N端的第6个谷氨酸残基被缬氨酸残基所取代,导致血红蛋白的溶解度下降,在氧张力低的毛细血管区多数红细胞扭曲成镰刀状,进而阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧。

本项研究中,研究人员采用了由弗特克斯生物制药公司和CRISPR治疗公司联合开发的CTX001基因编辑疗法。他们先从患者体内提取造血干细胞,在实验室编辑有关基因后,把患者骨髓中有基因缺陷的干细胞杀死,再将基因编辑过的干细胞输回患者体内,让其生成正常的血细胞。

不同于靶向导致疾病的缺陷基因,CTX001通过剪切BCL11A基因实现治疗目的,需要从患者体内取出造血干细胞,在体外对其进行编辑,然后再注入患者体内,最终减少β-地中海贫血患者的额外输血需求。

从根本上治愈血红蛋白病的策略是原位修复患者体内的基因突变,但是受制于修复效率和安全性的因素,该类策略通常较难实现。与之相比,在患者体内添加正常的珠蛋白基因拷贝或者上调胎儿型血红蛋白的表达是相对容易实现的策略,能够在不同程度上缓解患者的症状。以CRISPR为代表的基因编辑技术的兴起为血红蛋白病的治疗带来了新的选择,加快了相关疗法的研发进度。

据介绍,这是一项国际临床研究的一部分。美国、加拿大和欧洲的6个研究中心共计划招募45名型地中海贫血患者,并在治疗后随访两年以上。

研究进展

CRISPR基因编辑技术的开发始于对原核生物免疫系统的研究,早在1987年日本学者报道了大肠杆菌中的CRISPR重复序列[2],之后经历多年的基础研究积累,逐渐发展出了编辑基因的有力工具,于2012开始逐渐进入大众的视野[3-4]。相比传统的转基因和基因敲除技术,CRISPR基因编辑技术可以比较便捷地实现单碱基突变的修复、DNA片段的删除或插入等多种操作,并且通常效率较高。

雷根斯堡大学医院研究人员说,除型地中海贫血外,他们还将用基因编辑疗法治疗血红蛋白异常导致的另一种遗传性血液病镰状细胞病。4个月前在美国接受基因剪刀治疗的一名女患者病况已有所改善。

Emmanuelle Charpentier

在目前利用CRISPR基因编辑技术治疗血红蛋白病的多项尝试中,斯坦福大学医学院的研究人员计划从患者的骨髓中提取干细胞,然后用CRISPR进行基因编辑,纠正血红蛋白基因中的突变,重新注入患者体内后产生的正常红细胞逐步替换原有的镰刀状红细胞。而CRISPRTherapeutics和Vertex制药公司共同开发的CTX001项目采用的是相对保守的策略,并没有尝试原位修复突变的基因,而是通过基因编辑提高从患者体内获取的造血干细胞表达胎儿型血红蛋白的能力,然后将经过改造的造血干细胞注回患者体内,提高红细胞中的胎儿型血红蛋白水平,这可能会缓解地中海式贫血患者以及镰刀型贫血症患者的部分症状

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值得关注的是,CRISPR Therapeutics的创始人之一是耳熟能详的CRISPR“女神”Emmanuelle Charpentier。

2017年12月美国血液学会年会上公布的临床前数据表明CTX001具有高的编辑效率,并可引起临床相关的胎儿型血红蛋白水平增加,促使两家公司计划在2018年开展CTX001的临床试验。但2018年上半年美国FDA曾经暂时叫停了该临床试验,一度造成两家公司的股价下跌。目前FDA已经解除了CTX001的临床试验禁令,并接受了为该疗法递交的研究性新药申请[5]。CRISPRTherapeutics与Vertex计划于2018年末在美国和欧洲开展CTX001的I/II期临床试验,用于治疗地中海式贫血和镰刀型贫血症,基本试验流程如下图。

2015年,CRISPR Therapeutics与福泰制药展开合作,主要针对β-地中海贫血、镰刀型贫血症等疾病开发基于CRISPR的基因编辑疗法。2017年,公司开始向监管机构申请临床试验许可。

CTX001临床试验流程

2018年,欧洲监管机构首先为福泰制药和Vertex和CRISPR Therapeutics点亮绿灯,允许其开展1/2期临床研究,用于评估安全性和有效性。

目前国内企业利用CRISPR基因编辑技术治疗血红蛋白病的研究也在快速推进中。近日博雅辑因集团宣布完成亿元人民币Pre-B轮融资。EdiGene的基因编辑疗法中进展最快的ET-01项目采用的是和CRISPRTherapeutics相近的策略,其原理是通过提高患者体内胎儿型血红蛋白水平,替代成年型血红蛋白发挥作用,弥补患者体内成年型血红蛋白的不足,用于治疗地中海式贫血。目前EdiGene基因编辑治疗基地在广东医谷南沙产业园区建成并正式启用,广州辑因医疗科技有限公司开始运营。ET-01项目有望在2019年进入临床研究阶段[6]。

目前,CTX001另一项针对镰状细胞贫血病的试验也已在美国启动,已有患者入组,预计2019年中期进行临床治疗。

总而言之,利用CRISPR基因编辑技术直接在血红蛋白病患者体内修复基因突变难度较大,而通过在体外的造血干细胞编辑和回输提高患者体内胎儿型血红蛋白水平是相对稳妥和安全的策略,特别是在地中海式贫血的治疗方面,有助于克服患者不同的突变类型带来的影响,可能发展成为通用型的治疗手段,商业化的前景较好。

这两项研究预计将对12名患者进行治疗。如果结果积极,研究团队计划扩张至45名患者的规模,有望形成注册数据库。

基因编辑治疗疾病是一个目标,该领域的其他公司也正在推进基于CRISPR的相关临床试验。最值得注意的是,由CRISPR“大神”张锋创建的Editas Medicine公司预计将在今年下半年开始对患有遗传性眼病的患者进行基因编辑治疗。

参考资料:

张锋公司使用CRISPR基因编辑成功治愈先天性失明,FDA已批准其临床试验

In gene editing milestone, first patient treated in Vertex, CRISPR Therapeutics study

CRISPR Therapeutics and Vertex Announce Progress in Clinical Development Programs for the Investigational CRISPR/Cas9 Gene-Editing Therapy CTX001

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