APOE突变恐怕堤防晚年脑栓塞症,崭新基因疗法

作者:澳门新葡亰登录入口    发布时间:2020-02-03 07:15    浏览:74 次

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作者:张梦然 来源:科技日报 发布时间:2019/11/6 10:00:55 选择字号:小 中 大 罕见基因突变或能预防阿尔茨海默病

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一项有望预防阿尔茨海默病的基因疗法临床试验即将启动。

科技日报北京11月5日电 英国《自然医学》杂志5日发表的一项案例研究发现,一名女性体内的一个APOE3基因的罕见突变或帮她预防了阿尔茨海默病的相关症状。这项个例是在一项对1200名哥伦比亚人的研究中发现的,这些人极易因遗传易感性患上阿尔茨海默病。

一组研究人员已经确定,APOE基因的基因突变是晚期迟发性阿尔茨海默氏病的主要易感基因,可以为破坏性神经疾病提供保护。

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大部分阿尔茨海默病的致病原因尚不明确。但是,少部分携带一个早老素1蛋白基因特定突变的人更容易患上阿尔茨海默病,而且基本都会在特别年轻时就发展出认知问题和痴呆症。

这项研究的结果是由包括马萨诸塞州眼与耳,大众综合医院,安蒂奥基亚大学和班纳兹阿尔茨海默氏症研究所在内的多个机构合作完成的,可以为科学家提供研究和治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的新目标。

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病,以神经元外β样淀粉蛋白沉积以及tau蛋白过度磷酸化所致的胞内神经原纤维缠结为主要病理特征,其临床表现为进行性记忆力减退 、认知功能障碍 、行为异常和社交障碍 ,最终丧失独立生活能力并导致死亡。据美国阿尔茨海默病协会统计,全球AD及其他痴呆症的患者总数已达到5000万人,是美国第六大死因。随着世界老龄化趋势日益加剧,其发病率呈显著增长趋势。我国患者人数也已超过600万人,且每年平均有30万新发病例,给患者及其家属连同整个社会带来了极其沉重的精神压力和经济负担。

此次研究中,一名女性的大脑淀粉样蛋白病理改变程度较高,这也是阿尔茨海默病的一大特征。但是,这名女性并没有出现与该病相关的症状。美国麻省总医院、麻省眼耳医院Schepens眼科研究所与哈佛大学医学院眼科系以及Banner阿尔茨海默病研究所的科学家们,一同研究了她的基因组,发现除致病突变外,她还携带一个APOE基因的罕见突变,名为Christchurch。

研究具有阿尔茨海默氏症致病突变的人,直到更老的年龄才显示出该病的迹象,这可能有助于发现降低风险的基因。该病例报告描述了一名这样的患者,该患者是哥伦比亚1200名研究的一部分,该妇女被发现由于早老素1(PSEN1)基因的E280A突变而罹患​​早发性阿尔茨海默氏病的遗传风险最高。但是,该女性直到70年代末才出现轻度认知障碍,这比研究中的其他遗传携带者晚了30年。

阿尔茨海默病是受遗传和环境等多种因素影响的复杂性疾病,自1906年AD被首次发现并命名以来已有百余年,其致病原因和发病机制仍未得到充分阐明。正因为如此,阿尔茨海默氏症已经成为一个价值数十亿美元的“赌局”,全球药企与患者在这场赌局中屡屡亏损。迄今为止,临床上针对AD的药物仅能缓解患者的部分症状,无法阻止疾病的进一步恶化。据统计,针对阿尔茨海默病的药物研发失败率高达99.6%。目前,淀粉样蛋白致病假说是阿尔茨海默病药物开发的主要前提,但基于此的临床试验均未获得成功。今年1月份,罗氏取消了两项针对一种旨在清除β淀粉样蛋白斑块的抗体的重大研究,这无疑是对该假说的又一记重击。

研究人员认为,这一突变可能抵消了早老素1突变的有害作用,导致该女性脑内的淀粉样病理改变程度虽高,但却并没有患上该疾病。这名女性的认知健康一直维持到70多岁。经过多次实验,团队认为这种突变可能破坏了APOE与阿尔茨海默病有关糖类的结合,从而产生了保护作用。

影像学检查显示她脑中淀粉样斑块沉积异常高,尽管没有症状,但淀粉样斑块是阿尔茨海默氏病的明显标志。当研究人员进行全外显子组测序时,他们发现除了PSEN1 E280A突变外,该妇女还有两个拷贝的APOE3基因的罕见变种,称为基督城(APOEch)。

基于流行病学研究的

团队总结称,这一案例研究为阿尔茨海默病发展、治疗和潜在预防的相关机制带来了新的认识,并为开发阻断疾病进展的干预手段提供了首个已知候选基因。

具有两个拷贝的APOEch突变可能对PSEN1 E280A突变带来的神经退行性作用具有抵抗力。这组作者说,尽管她有很高的家族风险和大脑中存在淀粉样蛋白斑块沉积物,但这可能使她免于患上阿尔茨海默氏病。

全新治疗策略

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共同第一作者约瑟夫F阿博莱达韦拉斯奎兹(Joseph F. Arboleda-Velasquez)说:这一发现表明,即使在淀粉样蛋白病理水平高的情况下,人工调节APOE的结合也可能具有治疗阿尔茨海默氏病的潜在益处。尽管有必要进行额外的研究,但该案例研究的结果可确定通过APOEch基因突变对阿兹海默氏病的预防作用,可用于开发干预措施以减缓阿兹海默氏病的进展。

尽管阿尔茨海默病药物研发之路困难重重,科研工作者并未放弃努力。美国纽约市的一个科研团队称,他们将于5月初开展针对AD的一项全新的基因治疗临床试验。该策略基于25年前的一项研究发现。上世纪90年代,杜克大学的研究人员开始寻找附着在淀粉样斑块上的蛋白。在此过程中,他们发现了由APOE基因编码的蛋白apolipoprotein-e。APOE有3种等位基因:APOE2、APOE3和APOE4。通过对121名阿尔茨海默病患者进行基因测序,他们发现APOE4等位基因型在患者中极为常见。尽管该基因的功能尚未完全阐明(参与胆固醇和脂质的运输),但它能增加患病风险仍然是毋庸置疑的。后续的分子流行病学研究表明,APOE2等位基因非常罕见,具有一定的神经保护作用,即使携带该基因的一个拷贝也使个体患阿尔兹海默病的风险降低40%;APOE3是一种最常见的等位基因,即野生型,不影响患病风险;而APOE4等位基因则会显著增加阿尔兹海默病的患病风险,且具有等位基因剂量依赖性,即拥有一个拷贝的APOE4基因会使个体的患病风险加倍,拥有两个拷贝APOE4的个体患病风险高达平均水平的12倍。对于天生携带两个高风险等位基因拷贝的人来说,只要他们活得足够久,患AD几乎是必然的。而对于携带一个拷贝APOE4和一个低风险等位基因APOE2的人来说,他们的患病风险与普通人群没有显著差异,这表明保护性等位基因能够抵消风险等位基因的影响。

这一病例为阿尔茨海默氏病的治疗打开了新的大门,更多的是基于对阿尔茨海默氏病的抵抗力而不是疾病的原因。换句话说,不必像传统上在该领域那样专注于减少病理学,而是即使面对重要的脑部病理学也可以提高抵抗力,研究资深作者Yakeel T. Quiroz说。

基于以上情况,这项由曼哈顿威尔康奈尔医疗中心Ronald Crystal领导的临床试验提出了新的治疗策略,向携带有致病等位基因型APOE4的患者大脑内注入大剂量的非致病等位基因APOE2。如果该疗法能够减缓阿尔茨海默病患者的疾病进程,将可能进一步找到预防阿尔茨海默病的方法。这不仅是对抗AD的新策略,也是一种全新的基因疗法。目前,大多数的基因疗法依靠病毒载体将治疗基因导入人体细胞,通过替换单一缺陷基因治疗血友病等罕见疾病。然而,常见疾病是多种致病基因共同作用的结果,基因治疗对此并非行之有效的手段。再生医学联盟称,目前尚未开展任何针对阿尔茨海默病患者的基因治疗临床试验。因此,宾夕法尼亚大学医学院教授Kiran Musunur认为,这项临床试验代表了一种新的基因疗法,其目的并不在于治愈,而在于“降低健康人群未来患病的风险”。

这项研究强调了APOE在阿尔茨海默氏病的发展,治疗和预防中的重要性,更不用说甚至一名研究志愿者在对抗这种可怕疾病方面所具有的深远影响, Eric M. Reiman的共同资深作者补充道。研究。我们希望我们的发现能激发和启发与APOE相关的药物和基因疗法的发现,以便我们能够尽快将其用于治疗和预防研究。

这一计划的独特之处在于避开了关于阿尔茨海默病真正病因的争论,而从基因角度考虑。Crystal介绍说,他的策略不依赖于对真正病因的全面了解,“阿尔茨海默病吸引我们的原因是它的遗传流行病学证据非常明显。”他说,“那么,我们是否能够让大脑充满APOE2?既然我们有条件去做这件事,为什么不呢?它能够绕开疾病机理的难题。”

这种多机构合作始于大约两年前的Arboleda-Velasquez博士及其马萨诸塞州眼与耳的同事,当时马萨诸塞州眼与耳的眼科要求视力研究人员在眼科之外寻求研究项目。Arboleda-Velasquez博士及其同事对研究与神经保护有关的潜在因素感兴趣,因为年龄相关性黄斑变性(AMD)是眼睛的一种神经退行性疾病,也是50岁以上人群失明的主要原因。一些受试者的基因组已测序本文由Retina Service成员John B. Miller医师和Leo A. Kim医师在Mass.Eye and Ear进行了检查。

从理论到临床

马萨诸塞州眼耳医院和麻省总医院眼科主任,医学博士Joan W. Miller医师表示:我们鼓励视觉科学家跨医学学科合作,以探索了解和治疗盲眼疾病的新方法。哈佛医学院眼科教授David Glendenning Cogan。这项令人振奋的研究是这种合作的重要结果。进一步的研究可能会为神经退行性眼病(例如与年龄有关的黄斑变性)提供新的治疗目标。

该基因疗法已在猴子和小鼠模型中进行,在接受治疗的小鼠大脑中,淀粉样蛋白聚集显著减少。目前,维尔康奈尔医疗中心正在寻找携带两个拷贝的高风险等位基因,且临床上已经出现记忆力衰退或已确诊为阿尔茨海默病的患者。Crystal说,大约一个月之后,数十亿携带APOE2等位基因的病毒将被注射到第一批志愿者的脊髓中。基于猴子的实验结果,他预计病毒载体能够将该保护性等位基因传送至患者大脑的每个细胞。“理论上是可行的,”Crystal补充道,“但是否在人体中起作用,又是另一回事了。”

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目前,纽约的研究还处于初步阶段,Crystal说他的团队还需要确认病毒载体能够表达足够多的有功能的ApoE2蛋白。医生将会抽取患者的脊髓液,检测是否含有预期的两种混合蛋白——原有的APOE4以及相同或更高水平的APOE2。

当人们开始忘记名字,忘记车钥匙放在哪里的时候,他们的大脑早已经过了十几年的改变。这意味着这些参加临床试验的患者不能对疗效抱有太大的期望,对他们来说,可能为时已晚。

尽管如此,阿尔茨海默病药物发现基金会还是拿出300万美元经费支持Crystal的这项研究,为目前之最。“我们还不知道将来会发生什么,”基金会助理主任Nick McKeehan说,“但这是一块垫脚石。也许我们需要尽早对患者进行治疗。该研究为这类治疗开创了先河。”

这项研究最终希望,携带风险等位基因的中年人可以进行一次基因调整。即使这样只能稍微减缓大脑发生病变的速度,随着时间的推移也许能起到预防的作用。

“阿尔茨海默病是世界上最令人恐惧的疾病, 因为失去记忆是一件极其可怕的事情。与之相比,人们宁可得癌症或者心脏病。”遗传咨询师Susan Hahn说。她认为,如果没有合适的理由,人们最好不要进行APOE基因检测。“你必须为基因检测结果做好充足的准备,因为这是永久性的。你无法改变你的基因——而现在这项研究为此提供了可能性。”

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