科学家在最近的一项研究中发现脑肿瘤的演变,如何影响癌症治疗效果

作者:澳门新葡亰登录入口    发布时间:2020-01-19 14:55    浏览:113 次

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作者:田颖 来源:新华网 发布时间:2019/11/25 9:55:52 选择字号:小 中 大 新研究发现癌细胞“天线”如何影响癌症治疗效果

科技日报北京 11 月 21 日电 所有癌细胞都带有受体蛋白 CD95,与其配体 CD95L 一起激活该受体,会触发癌细胞的程序性死亡,或刺激肿瘤细胞的生长。德国癌症研究中心的科学家最新研究表明:CD95 激活的效果取决于是孤立癌细胞还是复合癌细胞。CD95 激活后,单个细胞注定要死亡。相反,在诸如实体瘤之类的复合癌细胞中,CD95 激活将刺激肿瘤细胞生长。这项研究为通过受体蛋白激活治疗癌症,开辟了新途径。

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新华社柏林11月24日电 受体蛋白CD95存在于所有癌细胞表面,像癌细胞的天线一般。德国癌症研究中心日前公布的一项新研究显示,对于在培养皿中分离出的单个肿瘤细胞,激活CD95可以启动细胞凋亡机制。但是在自然条件下真实的肿瘤组织中,激活CD95反而会促进肿瘤生长。

负责这项研究的德国癌症研究中心专家安娜 · 维拉巴介绍说,“在研究各种癌组织时,我们发现 CD95 激活通常在自然条件下会刺激肿瘤的生长,例如,在恶性脑肿瘤胶质母细胞瘤中的促癌作用”。但研究人员探索哪些因素可使 CD95 的另一面发挥作用,促使癌细胞死亡。

德国癌症研究中心的科学家在最近的一项研究中发现,只有三种不同的基因改变可以推动恶性胶质母细胞瘤的早期发展。在所有研究的肿瘤中存在这三种癌症驱动因素中的至少一种。然而,端粒酶的激活导致快速生长。肿瘤发展长达七年之后才会出现症状并被诊断出来。然而,与其早期发展相反,治疗后返回的胶质母细胞瘤几乎没有共同的遗传改变。

长期以来,科研界一直在探索,激活CD95究竟可以引发肿瘤细胞凋亡,还是刺激肿瘤细胞生长。在此基础上,研究人员探索如何用药物控制CD95,从而有的放矢引发肿瘤细胞凋亡。

德国癌症研究中心与海德堡大学研究人员合作,共同开发了一种人造细胞膜,其中可以掺入任意数量的 CD95 配体。他们发现,各个配体分子之间需要一定的距离才能使 CD95 最佳激活。将从胰腺癌或胶质母细胞瘤活检组织中分离的癌细胞置于培养皿中,CD95 激活实际上会导致细胞死亡。研究人员相信已经找到了杀死体内肿瘤细胞的神奇疗法,扩大了对小鼠脑瘤的实验。施用了表面上具有最佳密度 CD95 配体的乳胶珠后,却发现 CD95 激活反而加速了肿瘤生长,这与预期的相反。

胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性脑肿瘤。由于它们弥漫性地侵入健康的脑组织,外科医生很少能够成功完全切除肿瘤。因此,尽管在手术后进行放射和化疗,胶质母细胞瘤通常很快复发,并且根据目前的知识被认为是无法治愈的。

此前研究发现,对于培养皿中从胰腺肿瘤和胶质母细胞瘤切片中分离出的肿瘤细胞,激活CD95可以触发它们的凋亡机制。研究人员因此以为他们找到了引发肿瘤细胞死亡的完美方法,并进一步开展动物实验。他们对患脑瘤的小鼠注入CD95配体,结果出乎意料,肿瘤并没有缩小,反而加速生长。

为了澄清培养皿与动物实验之间明显的差异,他们对在培养皿微型肿瘤中生长的 “小肿瘤球” 进行了实验。通过人造细胞膜的 CD95 激活刺激了这些细胞团的生长,它们的行为就像天然的肿瘤组织。

有一种理论认为,某些突变可能使胶质母细胞瘤细胞能够在标准放化疗中存活,然后成长为肿瘤的抗性亚克隆。我们的问题是:该疗法对肿瘤细胞施加选择压力吗?来自德国癌症研究中心(DKFZ)的Peter Lichter解释了他目前的研究项目。为了开发对复发性肿瘤也有效的新药,确定能使癌细胞逃避治疗的遗传特性至关重要。

为解释在培养皿和动物实验中两种结果的不一致,德国癌症研究中心等机构的研究人员展开进一步研究,结果发现,细胞之间接触可能决定了CD95如何发挥作用。对于单个肿瘤细胞,激活CD95促使其凋亡;对于在组织中的肿瘤细胞,激活CD95反而促使其生长。换言之,肿瘤细胞哪怕只与一个细胞有接触,激活CD95就不会导致其凋亡。

安娜 · 维拉巴解释说:“CD95 激活的作用导致细胞死亡或生长,显然主要取决于在培养皿中生长的是单个癌细胞还是复合细胞。” 如果是单个细胞注定要死亡。相反,在复合细胞中 CD95 激活则是一种生长刺激。“结果使我们能够制定新的策略,将 CD95 促进生长的信号转变为癌细胞的死亡信号。通过这种方式,可以剥夺肿瘤细胞对治疗产生耐药性的机会。”

为了回答这个问题,来自DKFZ的Lichter和系统生物学家Thomas Hoefer研究了来自总共50名患者的胶质母细胞瘤组织样本,在这些样本中他们能够直接比较原发肿瘤和复发的材料。基于对肿瘤基因组的仔细分析,研究人员能够开发出肿瘤发展的数学模型。他们使用突变率和肿瘤细胞计数估计。我们模拟胶质母细胞瘤细胞的进化途径及其在肿瘤生长过程中基因突变对计算机的影响,Hoefer描述了该过程。

领导研究的德国癌症研究中心的马丁-比利亚尔瓦说,这一结果可以帮助医生开发新疗法,将CD95对肿瘤细胞的生长刺激信号转化为凋亡信号,也有助于阻止肿瘤细胞对治疗产生耐药性。

令人惊讶的结果:在诊断时,胶质母细胞瘤已经在很长一段时间内发展,研究人员计算长达七年。鉴于胶质母细胞瘤的快速增长,这几乎是不可想象的,当前出版物的第一作者Verena Koerber说。然而,我们可以通过许多癌细胞在开始时死亡这一事实来解释这一点,只是在某个时刻,尺寸的快速增长才开始。

此前临床试验表明,当与放疗联合使用时,阻断CD95的信号可以提高胶质母细胞瘤患者的生存率。马丁-比利亚尔瓦说,他们的研究第一次解释了这一现象的原因。

研究人员还发现了这个决定性的时刻:在早期发育过程中,所有研究的胶质母细胞瘤都显示出三种特征性遗传改变中的至少一种(染色体7的增加,染色体9p和10的丢失)。这些染色体丢失或增加与促进癌症发展的已知的特异性驱动突变相关。

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然而,当另外的突变永久激活端粒酶的一个启动子时,胶质母细胞瘤仅以其快速生长和大小增加开始。酶端粒酶确保癌细胞现在可以无限分裂,并且在达到一定数量的细胞分裂后不会达到其天然极限并死亡。因此,在健康细胞中,端粒酶基因通常不具有活性。在它们呈指数增长期间,许多其他突变在癌细胞中积累。

与早期发育的胶质母细胞瘤的共同路径相反,复发性肿瘤不具有任何特征性相应的突变。它们可以从具有各种不同突变模式的癌细胞发育而来。这表明目前的标准疗法对癌细胞没有任何明显的选择压力,因此不会促进抗性亚克隆的发展。这表明我们基本上需要新的治疗形式才能有效治疗胶质母细胞瘤,彼得说。 Lichter总结了目前的结果。

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