微型药物胶囊准确靶向癌细胞,微型机器人显示出治疗肿瘤的希望

作者:澳门新葡亰登录入口    发布时间:2020-02-03 09:18    浏览:88 次

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作者:徐徐 来源: 中国科学报 发布时间:2019/7/26 8:29:05 选择字号:小 中 大 微型药物胶囊准确靶向癌细胞

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素有 “生物导弹” 之称的肿瘤靶向治疗,核心目的在于精确狙击癌细胞,同时避免对正常细胞的伤害。

气体从洞中逸出,为胶囊移动提供动力。 图片来源:Wu, et al.

针对身体不适的部位进行医疗治疗是一种与医学本身一样古老的做法。将创可贴放在皮肤膝盖上。滴眼液发痒。一条破碎的手臂进入演员表。

而能把药物精准递送到癌细胞的载体,就像 “导弹” 的制导系统和动力装置。人类对容量更大、效率更高、对生物体更安全友好的靶向药物载体,有着永无止境的追求。

本报讯 可自我推进的微小胶囊蜕去外壳,并将药物直接运送至肿瘤细胞。这些微型机器人的作用在老鼠肠道中得到了证实。或许有一天,它们会成为癌症的靶向治疗手段,到达体内一些难以触及的部位。相关成果日前发表于《科学机器人学》。

但是经常让我们陷入困境的是身体内部并且不容易触及。在这种情况下,可能需要进行手术或化疗等治疗。加州理工学院工程与应用科学系的一对研究人员正致力于一种全新的治疗形式

近日,中科院生物物理所阎锡蕴课题组首次提出铁蛋白药物载体的概念,相关论文发表于《控制释放杂志》。

当胶囊到达肿瘤时,我们可以激活它、让胶囊破裂并且释放微型马达,它们就会在肿瘤区域移动。这一举动对药物输送非常重要。美国加州理工学院的Wei Gao表示。

  • 微型机器人可以将药物输送到体内特定部位,同时从体外进行监测和控制。

认识肿瘤的天然蛋白

他和团队成员创造了多层微型马达。首先是直径约20微米的镁颗粒。镁被一层金包裹,然后被一层含有抗癌药物的水凝胶裹住。最后,这些微型马达中的几个被包含在明胶胶囊中。

微机器人概念真的很酷,因为你可以将微机械设备带到你需要的地方,加州理工学院医学工程和电气工程学院教授Lihong Wang说。它可能是药物输送,也可能是预先设计的显微外科手术。

近几十年来,人类开发出多种药物输送载体,常见的类型包括纳米载体和抗体药物偶联物。然而传统纳米载体往往与生物体相容性差、输送效率不理想、毒性较强,ADC 更是在药物携带能力和稳定性等方面存在一定劣势。

该团队将胶囊喂给肠道内长有黑色素瘤细胞的老鼠。之所以使用黑色素瘤,是因为这些细胞能很好地吸收近红外光,因此研究人员可以更好地利用光声计算机断层成像技术跟踪胶囊的效果。这种技术可将近红外光送入组织。在组织中,近红外光被转化为声音,并返回超声波图像。

微机器人是王医生和医学工程助理教授高伟的联合研究项目,旨在治疗消化道肿瘤。

科学家更希望找到的,是这样一种药物载体:它来自生物体内天然存在的蛋白质,没有毒性,易于降解,同时不容易引起排异反应;它不像 ADC 那样把药物 “挂” 在表面,而是把药物包裹在内,从而有更大的载药量,也更加稳定安全;它不需要附加额外的“定位系统”,就能自动识别癌细胞,从而大大降低生产的难度和成本。

Gao和同事在胶囊进入小鼠肠道并接近癌细胞时对其进行了追踪。一旦到达目标地点,他们将一束强烈的红外光照射在胶囊上。胶囊会加热金子,并释放药物。

微型机器人由涂有薄金层和聚对二甲苯的微观镁金属球组成,这是一种抵抗消化的聚合物。这些层留下球体的圆形部分未被覆盖,有点像舷窗。未覆盖的镁部分与消化道中的流体反应,产生小气泡。气泡流像喷射器一样向前推动球体,直到它与附近的组织碰撞。

一种在生物中普遍存在的蛋白质——铁蛋白,令人惊讶地具备了上述所有特质。

热量还释放了镁,而镁通过与肠液的化学反应,产生了氢气泡。这种气体从外壳上留下的2纳米的孔中释放,为肠道周围的胶囊提供动力,就像微小的气球在飞行时释放出空气一样。

就其自身而言,可以放大的镁球形微型机器人可能很有趣,但它们并不是特别有用。为了将他们从一种新奇事物变成一种用于提供药物的载体,王和高对他们进行了一些修改。

“顾名思义,铁蛋白就是一种能够储存铁的蛋白,它在人体的铁平衡和细胞抗氧化过程中起着关键作用。” 论文通讯作者之一、生物物理所研究员范克龙向《中国科学报》介绍,铁蛋白颗粒是一个外径 12 纳米、内径 8 纳米的空心球状体,外表面可以通过基因和化学修饰来增加功能,中空的内腔则可以用来封装药物。

研究人员表示,药物在胃肠道的输送是很棘手的问题,因为一切都在运动,所以药物在提供治疗之前就会被冲走。我们需要长期释放。微型马达在肿瘤周围运动,因此它们可穿透肿瘤组织,在很长一段时间内缓慢释放药物。Gao介绍说。

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铁蛋白药物载体能识别并结合细胞表面一种叫做转铁蛋白受体的膜蛋白,经过 TfR1 的介导,进入肿瘤细胞,富集到溶酶体并释放自身携带的化疗药物。

相关论文信息:

首先,将一层药物夹在单个微球体和其聚对二甲苯涂层之间。然后,为了保护微型机器人免受胃的恶劣环境的影响,它们被包裹在由石蜡制成的微胶囊中。

肿瘤细胞由于生长增殖过于旺盛,对铁离子的需求远大于正常细胞。因此肿瘤细胞表面的 TfR1 表达量常常远高于普通细胞。只有当 TfR1 表达量高于一个阈值时,铁蛋白才会进入细胞。因此铁蛋白能选择性地向肿瘤细胞富集,并在肿瘤细胞特有的酸性微环境下释放装载药物。

《中国科学报》 (2019-07-26 第2版 国际)

在这个阶段,球体能够携带药物,但仍缺乏将它们运送到所需位置的关键能力。为此,Wang和Gao使用光声计算机断层扫描(PACT),这是Wang开发的一种使用红外激光脉冲的技术。

这些特性,让铁蛋白具备了令人瞩目的肿瘤靶向性潜质。

红外激光通过组织扩散,被红细胞中的携氧血红蛋白分子吸收,导致分子超声振动。那些超声波振动由压在皮肤上的传感器拾取。来自这些传感器的数据用于创建身体内部结构的图像。

惊喜连连的宝藏粒子

此前,Wang已经证明PACT的变异可用于鉴别乳腺肿瘤,甚至个体癌细胞。关于微机器人,该技术有两个工作。首先是成像。通过使用PACT,研究人员可以在消化道中找到肿瘤并跟踪微机器人的位置,这些位置在PACT图像中强烈显示。一旦微型机器人到达肿瘤附近,就会使用高功率连续波近红外激光束激活它们。由于微型机器人如此强烈地吸收红外光,它们会短暂地加热,使周围的蜡胶囊熔化,并将它们暴露在消化液中。那时,微型机器人的泡泡喷射器激活,微型机器人开始蜂拥而至。喷气机不能转向,所以这种技术是一种猎枪式的方法

微型机器人不会全部击中目标区域,但许多人会这样做。当他们这样做时,他们坚持到表面并开始释放他们的药物有效负载。

这些微电机可以穿透消化道的粘液,并在那里停留很长时间。这可以改善药物输送,高说。但因为它们是由镁制成的,所以它们具有生物相容性和可生物降解性。

动物模型中的测试显示,微型机器人的表现与预期一致,但高和王表示,他们计划继续推进研究。

2012 年,阎锡蕴课题组便在《自然—纳米技术》上发布成果,宣布仿生合成了一种新型铁蛋白纳米粒子。

“经过改造的铁蛋白纳米粒子,与天然蛋白可谓‘形似神不似’。” 中科院院士、生物物理所研究员阎锡蕴告诉《中国科学报》,天然铁蛋白的外壳是轻重链混合的,其中只有重链能够识别肿瘤。于是研究人员创造出了更高效的纯重链铁蛋白纳米粒子。

此后,2014 年和 2016 年,该课题组先后将铁蛋白的内核置换为化疗药物阿霉素和磁铁矿,前者可以将药物精准投放到肿瘤部位,达到治疗目的;后者则能通过核磁共振成像使肿瘤细胞可视化,达到体内肿瘤诊断的效果。两篇论文分别发表在美国《国家科学院院刊》和 ACS nano 上。

动物实验显示,通过铁蛋白给药,能有效抑制结肠癌、乳腺癌及黑色素瘤的生长,同时还有效减少了阿霉素所致的心脏毒性等副作用。

而 2018 年发表于 ACS Nano 的一项研究中,科研人员更是首次发现,铁蛋白还可以穿越著名的 “血脑屏障”。

血脑屏障是一道维持中枢神经系统稳态和保护脑部组织的天然屏障。但血脑屏障在保护神经系统的同时,也屏蔽了绝大多数药物。这让中枢神经系统疾病面临着有药难用的困境。

TfR1 就像一个 “摆渡人”,可以帮助大分子药物通过血脑屏障。但它所能“摆渡” 的大部分抗体,会在穿越血脑屏障的途中被脑内皮细胞的溶酶体降解,最后无法抵达病灶。

铁蛋白的妙处就在于,它能通过脑内皮细胞的转胞吞作用穿过血脑屏障,而不被阻断在溶酶体中。在患有恶性脑瘤的小鼠体内,铁蛋白不仅顺利穿越了血脑屏障,还特异性地富集到肿瘤区域,通过释放药物来抑制恶性脑瘤的生长,正常脑组织则没有受到损伤。

“这些现象表明,铁蛋白有望为多种中枢神经系统疾病提供一个潜在的纳米药物载体平台。” 范克龙说。

十年耕耘 未来可期

十年间,课题组对这个纳米尺度的 “小球” 进行了持续深入的研究,一方面不断挖掘出铁蛋白隐藏的神奇特性,另一方面也在不断改造铁蛋白,以使它更能满足人类的需求。

“最早的铁蛋白颗粒只能装载 35 个药物分子,现在已经能装 400 个了。” 范克龙说,“这点很重要,因为容量大小直接决定了它能不能成为一个实用的药物载体。”

阎锡蕴笑称铁蛋白是一个令人惊喜的 “魔法粒子”。“人类研究铁蛋白的历史已经接近一个世纪了。而我们最近十年才发现,铁蛋白可能是大自然赠送给我们的一份礼物。作为一种天然存在于人体中的蛋白,铁蛋白凭借种种独特的性质,同时具备了精巧的肿瘤靶向性和优良的生物相容性。我们期待将铁蛋白打造成一种理想的肿瘤靶向药物载体,并进一步推向临床,为人类对抗癌症的战役带来新希望。”

未参与此项研究的前诺华、先灵葆雅、默沙东临床研发副总裁 James McLeod 向《中国科学报》表达了对铁蛋白的期待:“抗肿瘤药物往往也是毒性最强的药物,铁蛋白为这些有害药物的递送提供了一种更具选择性的方法,这让药效更强、副作用更小的治疗成为可能。”

他进一步指出:“尽管我们对铁蛋白在临床应用上的潜力认识有限,但它自动寻找肿瘤的特性不仅有望提高一些传统化疗药物的效力,更重要的是,一些此前无法在有效剂量下安全抵达肿瘤的药物,借助铁蛋白的运载作用,也有望成为值得开发的新药。”

目前铁蛋白药物载体即将进入成果转化阶段,接下来将开展中试放大生产和生产工艺的放大和优化。

相关论文信息:

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