免疫界泰斗获,四个诺奖站在他们肩上

作者:澳门新葡亰登录入口    发布时间:2020-02-03 09:18    浏览:77 次

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作者:张佳星 来源:科技日报 发布时间:2019/9/11 9:08:34 选择字号:小 中 大 免疫界泰斗获“诺奖风向标”拉斯克奖 曹雪涛:B细胞和T细胞的发现完善了免疫学理论

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1965年1月,《自然》期刊发表了麦克斯•戴尔•库珀等人的研究论文,这标志着B淋巴细胞首次被人类发现。这一划时代的发现解开了免疫学重要的谜团,并且为众多药物和疫苗的研发生产奠定了基础。在50年后,《自然》期刊在网站上发表了这篇纪念文章,对50年间的淋巴细胞研究的历史进行了回顾。

9月10日,有诺奖风向标之称的拉斯克奖公布,美国埃默里大学的麦克斯库珀和澳大利亚生物学家雅克米勒因发现了免疫系统中的B细胞和T细胞获得基础医学研究奖。

撰文 | 郭晓强

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B细胞和T细胞的发现是真正的免疫学领域重大基础性发现,对于免疫学理论框架的构建以及疾病的免疫学防控起着决定性作用。中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛接受科技日报记者采访时说,它们的发现对整个免疫学乃至生物医学的发展起着里程碑式的推动作用。

坐得住冷板凳,耐得住寂寞,才有望取得真正意义上的重大突破。

上世纪60年代中期,麦克斯•库珀在明尼苏达大学罗伯特•古德的实验室。图片来自:US Natl Lib. Medicine

基础性原创突破

我们的身体时刻处于“危险”之中,周围环境中的细菌、病毒等外源物会对健康带来巨大威胁,机体为此进化出精密的免疫系统来区分“自我”和“非我”,并及时发现这些“非我”外源物从而消除这些危险。免疫系统的保护功能主要通过两类免疫细胞,即B细胞和T细胞实现。B细胞可产生特异性抗体,通过中和外源有害分子而发挥保护作用,这一过程称为体液免疫;T细胞可分泌细胞因子,对病毒感染的细胞或癌细胞进行特异性杀伤,称为细胞免疫。因此,B细胞和T细胞可看作是身体健康的保护神,重要性显而易见。然而,这两类细胞的存在直到上世纪60年代之前还是个谜。

(Alulull/译)1963年,麦克斯•戴尔•库珀(Max Dale Cooper)加入了明尼苏达大学的罗伯特•古德(Robert Good)的实验室。在当时,免疫学界有两大阵营,他们互相看不对眼。

胸腺组织此前一度被认为对生命无关紧要,可以切除。但米勒敏锐地发现,如果过早地切除胸腺,人体将对病毒等外来入侵丧失抵御能力。他进一步发现,胸腺在形成免疫系统的过程中起着举足轻重的作用。

2019年9月,美国著名的拉斯克基础医学奖被授予两位免疫学家,美国埃默里大学医学院的马克斯·戴尔·库珀博士和澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的雅克·弗朗西斯·米勒博士,所表彰的正是他们半个世纪前在B细胞和T细胞发现过程中的奠基性贡献。

在那个年代,免疫学亟待解决的核心问题就是,脊椎动物究竟通过何种方式为每一种病原体量身定制特异性的防御机制,而且这种特异性防御的多样性几乎没有上限。加入古德实验室后不到两年,库珀就发现了负责这项任务的两种淋巴细胞。随后的历史证明,他的发现为免疫学界破解了重要的谜团,并最终让两大阵营合为一体。

1966年,米勒从英国来到澳大利亚,着手证明胸腺可产生免疫细胞。据他自己回忆,当时实际上发现了两种类型的白细胞:胸腺产生的T细胞和骨髓产生的B细胞,同时还发现了B细胞是产生抗体的细胞,而T细胞实际上与B细胞相互作用,帮助它们产生抗体,因而现在被定义为辅助性T细胞。

1 等待填补的学科空白

50年前,古德、库珀以及他们的同事雷蒙德•皮特逊(Raymond Peterson)在《自然》期刊上发表文章,揭示了两种淋巴细胞的存在。这一发现对现代免疫学的发展进程起了决定性的作用,为免疫缺陷病与免疫系统癌症的研究与治疗、以及单克隆抗体(一种在基础研究和临床领域都大显身手的利器)的发明都带来了深远的影响。

米勒的工作开创了T细胞生物学,目前已知至少有6种不同类型的T细胞在免疫系统和免疫应答反应中发挥各种效应与调节功能。

免疫系统时刻守护着机体免受外源物的入侵,因此,研究免疫系统结构和功能的免疫学具有至关重要的意义。

克隆战争

在上世纪60年代,免疫学家的一派阵营已经依赖化学方法取得了值得瞩目的成就。这群科学家发现,抗体分子的真面目是一种具有两个结合位点的蛋白质,它能够识别种类繁多的外来分子(抗原),甚至包括人工合成的分子;他们还发现,抗体分子由两条重链和两条轻链组成,每条链一端(N端)的氨基酸具有多样性,而另一端(C端)的结构则保持稳定。

与此同时,另一个阵营则在细胞和完整有机体的水平上展开研究。在这个阵营里,越来越多的学者开始接受“克隆选择学说”,他们认为淋巴细胞具有多样性,而且每一种淋巴细胞都携有独特的表面受体,当受体与抗原结合时,就触发了该种细胞的克隆扩增。这一诞生于50年代的理论的提出者是澳大利亚瓦尔特与伊莉莎•霍尔医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research,MEHI)的弗兰克•马克法莱恩•本内特(Frank Macfarlane Burnet),以及芝加哥大学的大卫•达玛吉(David Talmage)。他们的理论为免疫学提供了概念框架,但这一理论还缺少实证,它的作用机理也仍旧扑朔迷离。

1961年,同在WEHI工作的杰奎斯•米勒(Jacques Miller)用实验表明,切除胸腺后的小鼠与普通动物不同,不会对来自另一品系小鼠的皮肤产生排异反应。这就说明,胸腺正是排异反应相关细胞的重要来源,但是,他的实验并没有得到广泛的接受。当时的学者认为,淋巴细胞是抗体的唯一来源。但是,免疫学家不知道的是,产生抗体的淋巴细胞和参与排异反应的淋巴细胞之间存在怎样的关系。

在这个背景下,身为儿科医生和临床免疫学家的库珀进行了一系列临床观察,为两种淋巴细胞的存在提供了早期线索。以一种X染色体相关疾病、维斯科特-奥尔德里奇综合征为例,病人会因为免疫缺陷而发生严重的病毒性疱疹病变,但他们体内的抗体水平却很高。与之相反,患有伴X染色体遗传的免疫缺陷病——丙种球蛋白缺乏症的男孩能够控制住这种病毒感染,尽管他们缺乏相应的抗体反应。这一现象表明,能够产生抗体的淋巴细胞和来源于胸腺、产生排异反应的淋巴细胞可能是两种完全不同的东西。

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库珀则基于临床观察发现一些对病毒缺乏免疫力的患者体内并不缺乏抗体,而缺乏抗体的患者对病毒能产生免疫力,认为人类免疫系统中抵抗病毒和产生抗体的可能是不同的细胞类型。

1960年代初,免疫学研究已取得一系列重要进展。科学家们发现,免疫细胞可产生抗体,免疫系统可抵抗病毒感染、参与器官移植过程中的免疫排斥等,但免疫细胞产生部位、免疫细胞种类等诸多问题还悬而未决。在这些免疫学领域亟待解决的重大难题上,米勒博士首先取得了突破。

关键的实验

从1956年《家禽科学》(Poultry Science)上刊登的一篇论文中,包括库珀在内的几位免疫学家发现了解决这一谜题的重要线索。这篇论文记录了一个关于鸡法氏囊(腔上囊)的“意外发现”,研究者在一个无关免疫的实验中移除了鸡的法氏囊,结果他们惊讶地发现,这些鸡的抗体水平出现了明显的下降。作者在文中写道,他们 “怀疑法氏囊在抗体产生过程中发挥着重要作用”。

古德和库珀决定重新对鸡的法氏囊和胸腺展开研究。当时,以鸡为实验对象的器官移除研究得出的结果并不一致。库珀认为,其中一些鸡可能在器官被移走之前就已经产生了免疫细胞,从而导致了实验结果的差异。对此,他的解决办法是让小鸡在做完器官移除手术一天后接受射线照射,以杀死胸腺和法氏囊在孵化前产生的所有细胞。

他们的实验结果于1965年1月9日发表在《自然》期刊上,一时轰动了学界。在被注射牛血清蛋白或布鲁氏菌时,这些经射线处理、法氏囊移除的鸡不会产生抗体,且血清完全缺乏主要类型的抗体。然而,与胸腺有关的脾脏白髓区未受影响。这一结果与X染色体相关血内丙球蛋白缺乏症病人的症状高度相符。

第二年,库珀和同事们对他们的研究进行了扩展,并在《实验医学期刊》(Journal of Experimental Medicine)发表了重要论文。他们利用射线处理、胸腺和法氏囊切除的方法对鸡进行实验,阐明了来自这两个器官的免疫细胞不同的作用。他们发现,法氏囊(bursa)来源的B淋巴细胞负责抗体反应,而胸腺(thymus)来源的T淋巴细胞则与迟发性超敏反应、器官和皮肤移植排异反应等细胞免疫过程有关。

两种淋巴细胞的模型可以为免疫缺陷疾病提供极好的解释。因为X染色体相关血内丙球蛋白缺乏症病人缺乏抗体,但细胞免疫正常,所以他们的病症很有可能与B细胞发育缺陷有关。与之相反,联合免疫缺陷患者的细胞免疫与抗体免疫都严重受损,因此这种疾病的问题可能是出在了T细胞和B细胞共同的前体上。不出所料,临床医生比搞基础研究的免疫学家更乐于接受库珀的发现。

接下来,库珀需要完成一个至关重要的任务,那就是在哺乳动物中寻找与法氏囊功能相当的器官。在目标达成之前,“双淋巴细胞”学说的普适性一直存在着争议,这种情况延续了近十年。科学家们经常问库珀这样一个问题:“麦克斯,今年找到法氏囊的类似器官了吗?“

事实证明,这是一个相当艰难的任务。最开始,库珀和同事怀疑小肠组织是B细胞的来源,他们在这个死胡同里耗费了大量的精力。

图片 4一个B淋巴细胞的彩色电镜显微照片。图片来自:Eye of Science/SPL

等到1974年,真相终于大白于天下。库珀与伦敦大学学院的马丁•劳夫(Martin Raff)和约翰•欧文(John Owen)合作,对孕期第14天的小鼠胚胎肝脏细胞进行培养,4到7天后,B细胞就产生了。与此同时,WEHI的古斯塔夫•诺萨尔(Gustav Nossal)领导的研究小组和瑞士日内瓦大学的皮埃尔•瓦萨里(Pierre Vassalli)用小鼠骨髓细胞也得到了类似的结果。换句话说,在哺乳动物身上,造血组织就担负了类似法氏囊的功能。

70年代末,关于淋巴细胞不同谱系的理解开始改变白血病和淋巴瘤的治疗手段。如今,肿瘤细胞的起源被用于癌症的分类及治疗方案的调整。例如,急性淋巴细胞白血病可能来源于B细胞或T细胞,也可能两者都不是;非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤和伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤则源自B细胞。这些分类会直接影响到各种治疗方案的选择和效果。

也就是说,在没有锁定目标的时候,库珀就预感了两种细胞的存在。当有人发现鸡的腔上囊切除后不会产生抗体,他立刻意识到细胞来源地现形了,并从中锁定了产生抗体的B细胞。随后经过近10年的不断尝试,他又证明哺乳动物类似鸟的腔上囊器官就是骨髓,即人体的B细胞来源于骨髓。

2 从“垃圾桶”捡回胸腺

药物和疫苗

对B细胞的了解给我们带来的最大影响之一就是杂交瘤技术的发明,它制造出了一种能够无限分裂并产生抗体的细胞系。1975年,剑桥大学MRC分子生物学实验室的乔治•科勒(Georges Köhler)和塞萨尔•米尔斯坦因(César Milstein)将B细胞与一种骨髓瘤细胞融合,得到了一种能够持续产生特异性抗体的杂交细胞,于是,单克隆抗体技术诞生了。1984年,科勒、米尔斯坦因和尼尔斯•杰尼(Niels Jerne)因此摘取诺贝尔生理医学奖的桂冠。

这项成就对后世的影响再怎么强调都不为过。随后的几年里,单克隆抗体渗透进了实验生物学的每一个角落。这些潜能无限的分子能特异性地识别、分离及影响几乎任何一种科学家感兴趣的分子和细胞。在临床上,单克隆抗体已经成为最为有效的诊断和治疗工具之一。

库珀的发现还为解答克隆选择理论中最为核心的问题奠定了基础:抗体的多样性是如何产生的?1976年,日本研究者利根川进阐明了这个问题背后巧妙的分子机制。B细胞能够从一个大的备选基因库中选择出3种类型的基因片段,从而组合生产出千变万化的抗体分子。

最终,人们对抗体分子的了解也从化学层面扩展到了基因、细胞和机体的水平。80年代中期,T细胞系统的性质也得以阐明。以库珀等人关于B细胞和T细胞的发现为起点,一系列里程碑式的科研成果将免疫学界的化学阵营和细胞阵营团结在了一起。

当然,在B细胞生物学中,还有许多问题暂时还没有答案。在艾滋病、流感等疾病防控中,疫苗开发现状也不足以让人满意。进一步理解B细胞如何分化为抵抗感染的长寿细胞,能够引导我们在曾经跌倒的地方再次爬起,最终取得成功。

在B淋巴细胞发现之后,人类的健康事业从中获得了持续而巨大的收益。与此同时,我们也应当铭记这一伟大发现的起源——50年前库伯进行的那一次实验,以及为实验献身的鸡们。(编辑:窗敲雨)

免疫无处不在

1931年4月2日,米勒生于法国尼斯,童年时期由于父亲工作的原因多在中国生活。由于第二次世界大战全面爆发,米勒全家在1941年移居澳大利亚,米勒本人随后获得澳籍。在悉尼圣阿洛伊斯学院完成高等教育后,米勒进入悉尼大学学习,并于1955年获得医学学位。

T细胞与B细胞不同,T细胞免疫功能是在细胞水平上识别、杀伤、清除,以杀手的方式杀灭病原体和肿瘤等。但T细胞分为很多亚群,发挥正向、负向等不同的作用,虽然T细胞免疫应答网络的整体机制比较复杂,但却是精密调控的。曹雪涛解释,而B细胞免疫类型属于体液免疫,通过分泌抗体,在血液等体液中形成一种保护与攻击机制,抗击危及机体的敌人。

米勒8岁时,姐姐感染肺结核,而当时的治疗手段对肺结核束手无策,全家只能无助地看着这位美丽女孩在患病三个月后去世。这次变故为米勒年幼的心灵留下深刻的印记,因此在悉尼大学求学期间,米勒首次接触病毒感染课题就义无反顾选择了这一方向,并将其作为终生事业。

T细胞、B细胞,再加上2011年获得诺奖的树突状细胞,还有1908年获得诺奖的巨噬细胞,这些细胞共同构成了机体的免疫系统。曹雪涛说。

米勒博士

过去我们认为,感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、过敏与器官排斥反应等和免疫相关,但随着研究的深入,现在看来,慢性心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病、神经退行性疾病也和免疫是密切相关的,可以说,免疫无处不在。曹雪涛说,免疫学与人体内环境的平衡稳定和生命健康紧密相关。

1958年,完成住院医生培训的米勒在研究奖学金的资助下来到英国伦敦癌症研究所进行博士学习。当时已知癌症的诱发原因有物理因素、化学因素和病毒因素等。由于先前的病毒研究背景,加上博士导师哈里斯教授的建议,米勒选择了病毒如何造成淋巴细胞白血病的发生作为博士研究内容。不巧的是,导师不久另谋高就,米勒只能独自开展课题。

免疫治疗临床落地渐入佳境

当时已有研究初步表明,淋巴细胞白血病的发生与胸腺密切相关。胸腺原本被看作是一种“无用”器官,一种进化过程中类似盲肠的残存物,而参与小鼠白血病的发生更是为胸腺添加一条罪状。米勒自然而然产生一个朴素想法:如果主流观点正确,那么摘除胸腺将百利而无一害,用这种办法杜绝白血病将毫无副作用。真相是否如此,需要用事实说话。

无论是2018年8月首个获美国食品和药物管理局批准上市的CAR-T疗法,还是去年获得诺奖的抗癌抗体免疫疗法,都是T细胞杀伤效应功能的临床应用。可以说,没有T细胞的发现,就不会有这些临床成就,人们在对战复杂型疾病时会束手无策。

米勒为刚出生小鼠摘除胸腺,以备在成长不同阶段进行病毒接种,并观察这些去胸腺小鼠是否还会患上白血病。就在米勒准备接种病毒时,问题出现了,去胸腺小鼠开始的发育还算正常,但断奶后不久便百病缠身、日渐消瘦,并最终早亡。这一事实初步表明,胸腺并非一无是处,去除它可导致幼鼠的灾难性后果。

由于B细胞的发现以及B细胞免疫生物学的突破,单克隆抗体的制造方法得以发明,并在1984年获得了诺贝尔奖。人们意识到制备特别的抗体分泌的工程化细胞株,可以用以产生有效的药物,目前,抗体药已成为化药之外的主要新药类别。

米勒对发病前的去胸腺小鼠进行皮肤移植实验,结果发现,这些小鼠丧失了产生排斥反应的能力,对外源皮肤可以说是来者不拒,即使亲缘关系极远的不同肤色小鼠间进行皮肤移植也毫无障碍。米勒又对早亡的去胸腺小鼠进行解剖观察,发现其肝脏出现大面积病毒感染,表明小鼠对病毒的抵抗力降低。此外,去胸腺小鼠更易患癌,这一发现为癌症免疫治疗提供了最初的理论依据。这些数据清晰表明,胸腺是一种重要的免疫器官,米勒于1961年发表了这一结果。

这几年,免疫治疗手段确实越来越接近临床,它更大的潜能在于,能够提供多样性的治疗方案,通过联合疗法实施综合性的治疗,达到多管齐下的治疗效果。曹雪涛认为,免疫治疗的临床落地是一个发展趋势,随着越来越多新靶点的发现,免疫治疗不仅可以对症肿瘤,还可以对症一些慢性疾病。

然而,米勒的发现在当时并未得到科学界普遍认可,包括著名免疫学家梅达沃在内的反对者提出诸多质疑,甚至有点诘难的味道。他们认为,米勒进行实验的场所太过简陋、胸腺切除术操作不当容易引起小鼠外伤等,可能恰恰是这些因素,而非胸腺本身缺失的缘故,才导致小鼠出现感染。为此,米勒来到当时唯一有着无菌小鼠的地方——美国国家卫生研究院,采用更严格的实验操作证实了上述结果的可靠性。还有人指出,即使米勒的小鼠实验没有问题,这一结论能否推广到人类也需打个问号。

这两位获奖者均受曹雪涛院士的邀请在中国免疫学年会上作过特邀报告,以世界级免疫学大师的风采指导和启发中国新一代的青年免疫学研究者和学生开展创新性免疫学前沿研究。

米勒实验

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米勒虽遭到一些科学家的质疑,但同时也获得众多支持,如美国的古德教授于1962年发表了小鼠实验,也证实了胸腺在免疫系统中发挥关键作用。随着学术界逐渐认可胸腺是一种免疫功能器官,免疫学家开始推测胸腺的具体作用。他们认为,胸腺形成的淋巴细胞在外周分化出成熟免疫细胞,并获得抗体生成、抵抗病毒入侵等功能。然而事实上,米勒的结果已初步否定这一结论,因为去胸腺小鼠尽管存在免疫缺陷,但其抗体生成功能并未完全消失。胸腺究竟发挥了何种免疫功能呢?另一位获奖者库珀博士随后很好地解决了这一难题。

3 从法氏囊到骨髓:发现第二类免疫细胞

1933年8月31日,库珀出生于美国密西西比州的哈兹勒赫斯特。库珀的童年在乡村度过,拥有无拘无束的时间、自由漫游的空间、恣意探索的树林和溪流,以及引发思考的星空。同为教师的父母赠予他书籍的宝藏,培养他阅读的渴望,这些都是库珀成长道路上最珍贵的礼物。

库珀最初对医学的兴趣并不十分浓厚,甚至认为成为医生要“浪费”太多时间和金钱,从而影响自己的业余爱好,更没有想到自己最终会从事免疫学的研究工作。然而,如同米勒的专业选择受到家庭变故的影响,库珀哥哥的意外去世也把他推上了学医道路,开启了医学预科、医学院、实习医生和住院医师的常规历程。1955年,库珀从密西西比大学医学院毕业,又于1957年从新奥尔良杜兰大学医学院获得医学博士学位。

库珀博士

库珀在杜兰大学主要从事儿科临床实习,有机会接触到诸多患有遗传性疾病的儿童,其中两类X-性连锁疾病为库珀留下深刻印象。Wiskott–Aldrich综合征患儿对病毒感染缺乏抵抗力,但体内可产生大量抗体;先天性抗体缺陷综合征患儿体内缺乏抗体,但保留抗病毒感染能力。这些现象暗示了抗体生成和抗感染是由两种不同来源的免疫细胞负责。为能对此建立更为深入的理解,1963年,库珀加入古德实验室开展合作研究。

早在1956年,格利克等人就发现,从鸡体内去除鸟类独有的器官法氏囊后,可造成体内抗体含量显著降低,暗示其与免疫作用密切相关。然而,无论是格利克实验还是米勒实验,结果的可重复性都较差,数据总是模棱两可,无法确定这些器官在免疫过程中的角色到底是完全主导还是部分参与。库珀和古德推测,摘除法氏囊时,鸡体内可能已有免疫细胞存在,这些免疫细胞对最终结果具有干扰作用。为从本质上消除这种误差,他们在去除雏鸡的法氏囊或者胸腺后,进一步采用放射性处理,以完全消除可能在孵化前已形成的免疫细胞。这一方法改进极大地增加了结果的稳定性和可重复性。

库珀实验结果表明,对去除法氏囊的雏鸡进行辐射,可导致抗体产生能力丧失;对摘除胸腺的鸡进行辐射,可造成病毒抵抗能力消失。据此库珀认为,鸡体内至少存在两类不同来源、不同功能免疫细胞:来源于法氏囊的免疫细胞负责制造抗体,根据法氏囊单词首字母命名为B细胞;来源于胸腺的免疫细胞介导移植物排斥反应等,同样根据胸腺单词首字母命名为T细胞。1965年,库珀发表了这一结果,对格利克实验和米勒实验以及两类遗传性疾病的临床表现给予理想解释,并初步说明该结论具有普适性。

然而,尚有一个问题亟需解决。法氏囊是鸟类独有器官,人和小鼠等哺乳动物体内都不存在,那么他们的B细胞是从何而来的呢?

1968年,米勒和学生证实小鼠中也存在两类免疫细胞,它们分别发挥不同的功能。1974年,库珀小组和多家实验室几乎同时证明了哺乳动物的B细胞来源于骨髓。巧合的是,骨髓的英文首字母也是B,因此B细胞的名称沿用至今。至此,哺乳动物也有B细胞和T细胞两类免疫细胞的结论得到证明。

B细胞和T细胞来源模型

4 为现代免疫学铺路

B细胞和T细胞的发现是现代免疫学发展史上具有里程碑意义的事件,拓展了人们对获得性免疫系统的组织原理的理解和认识,奠定了诸多免疫学研究的基础,推动了抗体制备、疫苗研发、器官移植、自身免疫性疾病诊断和治疗、癌症免疫治疗等多个领域的快速发展。

在库珀和米勒的研究基础上,后来的科学家们取得了一系列瞩目的成就,并有多位成为诺贝尔生理学或医学奖获得者。1973年,多尔蒂和辛克纳格尔阐明了T细胞抗病毒作用机制,两位科学家因此分享1996年诺奖;1975年,科勒和米尔斯坦将B细胞与骨髓瘤细胞融合而制备出杂交瘤,成为单克隆抗体制备的基础,两位科学家因此分享1984年诺奖;1976年,利根川进阐明了B细胞抗体多样性产生原理,并因此获得1987年诺奖;2018年的诺奖更是与库珀和米勒的贡献密不可分,获奖的两位免疫学家艾利森和本庶佑发现了抑制负免疫调节的癌症疗法,其策略正是通过激活T细胞实现对癌细胞的杀伤,而使用的工具则是B细胞产生的抗体。

库珀和米勒也因为在发现B细胞和T细胞方面的贡献而获得诸多科学大奖,除了9月份宣布的拉斯克基础医学奖,他们还于2018年分享日本国际奖等奖项。库珀被誉为“B细胞免疫学之父”,而米勒被认为是揭示一种人体器官功能的唯一在世科学家。从贡献上讲,两位科学家显然值得进一步分享诺贝尔奖。无奈的是,鉴于2018年的诺贝尔生理学或医学奖刚刚授予癌症免疫治疗,再次授予免疫学方面的贡献估计还要等上几年。两位教授都已近90岁高龄,而诺贝尔奖只授予在世的人,所以两位科学家最终能否登上诺奖领奖台还很难预判。

两位前辈还为年轻科学家提出许多宝贵建议:发现一个让自己着迷的研究领域;找到一位值得信赖的好导师;选择一个自己笃信的研究方向,然后义无反顾做下去,即使困难重重,也要坚持到底。哪怕自己的研究成果短期内看不到临床价值,也不要气馁,毕竟从理论到应用往往是一个极为漫长的过程。

归纳一句话,坐得住冷板凳,耐得住寂寞,才有望取得真正意义上的重大突破。

主要参考文献

Cooper early history of B cells. Nat Rev Immunol, 2015, 15(3):191-197.

Cooper MD. A life of adventure in immunobiology. Annu Rev Immunol, 2010,28:1-19.

Cooper MD. The early history of B cells. Nat Rev Immunol, 2015,15(3):191-197.

Cooper MD, Peterson RD, Good RA. Delineation of the thymic and bursal lymphoid systems in the chicken. Nature,1965,205:143-146.

Dankoski E. 2019 Lasker Basic Research Award celebrates immunologists Jacques Miller and Max Cooper. J Clin Invest, 2019, 129(10):3966-3968.

Garcia KC. Dual Arms of Adaptive Immunity: Division of Labor and Collaboration between B and T Cells. Cell, 2019, 179(1):3-7.

Gitlin AD, Nussenzweig MC. Immunology: Fifty years of B lymphocytes. Nature, 2015, 517(7533):139-141.

LeBien TW, Tedder lymphocytes: how they develop and function. Blood, 2008, 112(5):1570-1580.

Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet,1961, 2(7205): 748-749.

Miller JF. The golden anniversary of the thymus. Nat Rev Immunol,2011, 11(7):489-495.

Miller Scientific Odyssey: Uncovering the Secrets of Thymus Function. Cell, 179(1):21-26.

Miller JF, Sadelain M. The journey from discoveries in fundamental immunology to cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2015, 27(4):439-449.

Germain RN. The Cellular Determinants of Adaptive Immunity. N Engl J Med 2019,381(11):1083-1085.

Watts G. Jacques Miller: immunologist who discovered role of the thymus. Lancet, 2011, 378(9799):1290.

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