转运体可助修复受损脑细胞

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来源:新华网 发布时间:2019/7/26 15:06:43 选择字号:小 中 大 细胞“货物”转运体可助修复受损脑细胞

据新华社电 美国研究人员近日在美国《国家科学院学报》上发表的报告显示,细胞 “货物” 转运体——外泌体不仅对大脑神经元和神经回路的发育不可或缺,而且能够帮助受损的脑细胞恢复健康。这一发现将有助医学界开发脑发育相关疾病的诊断和治疗新方法。

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新华社北京7月26日电 美国研究人员近日在美国《国家科学院学报》上发表的报告显示,细胞货物转运体外泌体不仅对大脑神经元和神经回路的发育不可或缺,而且能够帮助受损的脑细胞恢复健康。这一发现将有助医学界开发脑发育相关疾病的诊断和治疗新方法。

外泌体是细胞对外分泌的一种小囊泡,能被受体细胞吸收,在细胞之间运输物质和传递信息。此前研究发现,外泌体与癌症和神经退行性疾病的细胞间通信有关,但人们还不清楚外泌体在脑发育中的作用。

3月13日,中国科学院生物物理研究所王晓群研究组在神经科学杂志The Journal of Neuroscience发表了题为Cenpj regulates cilia disassembly and neurogenesis in the developing mouse cortex的研究成果,该工作阐明了在小鼠大脑皮层发育过程中中心体蛋白Cenpj对体内纤毛解聚和神经发生的调控作用。

外泌体是细胞对外分泌的一种小囊泡,能被受体细胞吸收,在细胞之间运输物质和传递信息。此前研究发现,外泌体与癌症和神经退行性疾病的细胞间通信有关,但人们还不清楚外泌体在脑发育中的作用。

美国斯克里普斯研究所等机构的研究人员检测了来自健康神经元的外泌体和瑞特综合征患者身上提取的神经元的外泌体。通过多种细胞和功能测试,研究人员发现,患病神经元的外泌体不含任何有害蛋白,但也没有健康外泌体中发现的必要信号蛋白。

头小畸形是一类神经系统发育型疾病,头小畸形患者的头部尺寸仅为正常同龄人的三分之一,伴有智力发育障碍、情绪失控等症状,严重影响患者的正常生活。导致头小畸形的突变大都是编码中心体蛋白的基因,该文关注一种导致头小畸形的中心体基因Cenpj,它不仅可以调控中心粒的生长,也可以控制细胞骨架结构。

美国斯克里普斯研究所等机构的研究人员检测了来自健康神经元的外泌体和瑞特综合征患者身上提取的神经元的外泌体。通过多种细胞和功能测试,研究人员发现,患病神经元的外泌体不含任何有害蛋白,但也没有健康外泌体中发现的必要信号蛋白。

瑞特综合征是一种脑发育异常造成的遗传性神经系统疾病,由 X 染色体上一个名为 MECP2 的基因突变引发,患者智力迟钝,并会出现类似自闭症的症状。利用基因编辑技术,研究人员修复了引发瑞特综合征的基因突变后发现,患病细胞的外泌体信号功能得到了恢复。

为了探讨人类Cenpj突变引起脑发育缺陷的病理机制,研究人员首先利用Cre-Loxp技术在小鼠的大脑皮层中特异性敲除Cenpj基因后得到Cenpj条件敲除小鼠。这些小鼠稳定地出现了类似于头小畸形病人的病理特征,包括头小、皮层变薄、神经元数量减少的表型。该研究发现胚胎期的Cenpj条件敲除小鼠的神经干细胞数量显著减少,增殖分裂能力明显降低,并伴随有大量的细胞凋亡现象。研究人员还发现由于Cenpj基因的缺失,纤毛,这种真核细胞表面的细胞器也会发生结构的改变。神经干细胞的纤毛由于Cenpj基因的缺失而变长,纤毛附属物结构也变得异常。此外,在成体期,Cenpj缺失会导致成体神经干细胞中的初级纤毛和运动纤毛变得细长,脑室下区(SVZ)的细胞增殖减少以及嗅球新生神经元数量降低。

瑞特综合征是一种脑发育异常造成的遗传性神经系统疾病,由X染色体上一个名为MECP2的基因突变引发,患者智力迟钝,并会出现类似自闭症的症状。利用基因编辑技术,研究人员修复了引发瑞特综合征的基因突变后发现,患病细胞的外泌体信号功能得到了恢复。

研究人员将健康的外泌体添加到培养的患病细胞中,结果发现,健康细胞的外泌体可以修复患病细胞的神经发育缺陷。在动物实验中,研究人员将健康的外泌体注射到小鼠参与学习和记忆的大脑区域——海马区,结果发现,小鼠的神经元增加了。

通过转录组学的研究和分析,研究人员发现Cenpj通过一种末端导向的运动蛋白Kif2a调节纤毛的分解和神经发生,当纤毛不能在细胞周期发生前分解可能是神经前体细胞周期延迟和神经发生障碍的原因。这项研究为深入了解纤毛在人类皮层发育和Cenpj突变引起的原发性头小畸形中的作用提供了依据。

研究人员将健康的外泌体添加到培养的患病细胞中,结果发现,健康细胞的外泌体可以修复患病细胞的神经发育缺陷。在动物实验中,研究人员将健康的外泌体注射到小鼠参与学习和记忆的大脑区域海马区,结果发现,小鼠的神经元增加了。

该工作由王晓群课题组独立完成。王晓群为论文的通讯作者,课题组博士研究生丁文玉及研究员吴倩为论文第一作者。生物物理所生物成像中心张建国、孙磊和彭灿在电镜样品制备和电镜图像采集方面提供了技术支持。该研究得到国家科技部、自然科学基金委和中科院的项目支持。

研究人员认为,这项成果对许多与大脑发育相关的疾病都有重大意义。他们计划进一步探索一系列与外泌体生物活性和潜在临床应用相关的问题,以便在未来开发出大脑发育相关疾病的诊断和治疗新方法。

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Nature Neuro重磅!研究人员发现了导致大脑发育缺陷的关键基因!

通过筛选小鼠体内影响神经细胞迁移的基因突变,科学家们发现一个基因在神经细胞内蛋白运输过程中发挥关键作用。科学家们发现如果正在发育的小鼠缺少这个基因表达的蛋白,它的大脑就会出现严重缺陷。通过研究该基因突变在人类中的情况,科学家们发现相同基因的突变导致了神经退行疾病。一个旨在将分子生物学家和临床遗传学家联系在一起的信息数据库将实验室和病人之间紧密联系在了一起:一个来自西欧国家的年轻患者成为了四兄弟中唯一一个受到该基因突变影响的人;神经退化、认知缺陷和痉挛限制了他对外界刺激产生反应或者控制肌肉的能力,他的一长串症状列表中还出现了癫痫。他在19岁就去世了。

图片来源:Research Institute of Molecular Pathology

维也纳分子病理学研究所David Keays实验室的科学家们发现这个病人就是他们研究拼图的最后一个板块。在他们联系临床遗传学家之前很久,就开始在小鼠体内筛选对神经迁移有影响的基因突变。

脊椎动物的大脑发育强烈依赖于神经细胞正确的产生、迁移、分化和生存。所有这些过程都需要很多基因及其表达的蛋白协同作用,其中任何一个基因突变都可能影响神经细胞的功能。通过生物化学方法诱导基因突变,科学家们发现Vps15是神经正常发育必需的一个基因,相关研究成果于近日发表在《Nature Neuroscience》上。

“它几乎是一个不可能的候选基因。”该研究第一作者Thomas Gstrein说道。“人类有超过20000个基因,没有人能猜到Vps15会有这个作用,你不可能只通过Vps15就创造出大脑。”

只有通过大量的筛选,科学家们才找除了这个特殊的基因。

随后他们检测了小鼠大脑由于该基因突变产生的特征,并研究了Vps15在大脑发育中发挥作用的分子机制——将它与其他形成细胞骨架的蛋白联系在了一起。他们发现背后的分子机制之后,他们就转向了Genematcher——一个将他们与临床遗传学家联系在一起的数据库,该遗传学家有一个病人同源Vps15基因上出现了突变,这个病人也还有神经退行性疾病。

通过检查这个病人、他的兄弟姐妹以及他的父母,研究人员确定Vps15突变使得其表达的蛋白减少,从而引起了神经发育缺陷。在他们的文章中,他们指出Vps15也许在其他神经疾病中也发挥重要作用,如精神分裂症和自闭症,研究人员呼吁在未来的研究中要更加关注这个基因。

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